Anvisa atende Fiocruz e registra produto à base de Cannabis

A Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) publicou, nesta sexta-feira (14/5), a Autorização Sanitária de mais um produto à base de Cannabis, fabricado no Brasil pela empresa Prati, Donaduzzi & Cia Ltda. e distribuído no país pela Fundação Oswaldo Cruz (Fiocruz)/Farmanguinhos. O produto autorizado tem a forma farmacêutica de solução oral, contendo 200 mg/mL de canabidiol (CBD) e até 0,2% de tetrahidrocanabiol (THC).

Conforme disposto em norma específica, seu uso deverá ser prescrito por meio de receita médica tipo B, somente nos casos em que forem esgotadas outras opções terapêuticas disponíveis no mercado brasileiro. As receitas do tipo B (receita azul) são as receitas de controle especial para a prescrição de medicamentos das lista B1 e B2 da portaria 344/98, os mais comumente usados são os benzodiazepínicos (para controle de ansiedade e insônia) e os anorexígenos (redutores de apetite).

O pedido foi submetido à Anvisa em 23/3/2021 e, após a análise inicial da documentação e das informações complementares solicitadas à Fiocruz, o Canabidiol Farmanguinhos 200 mg/mL foi aprovado. A Agência levou 35 dias para avaliar e autorizar o produto. Por se tratar de um laboratório público, Farmanguinhos não comercializa seus produtos, mas os fornece ao Ministério da Saúde e órgãos públicos da saúde. É importante destacar que a indicação e a forma de uso dos produtos à base de Cannabis são de responsabilidade do médico assistente e os pacientes devem ser devidamente informados sobre o uso desses produtos.

O canabidiol é uma substância extraída da planta da maconha, Cannabis sativa, que atua no sistema nervoso central, sendo útil no tratamento de doenças psiquiátricas ou neurodegenerativas, como esclerose múltipla, esquizofrenia, mal de Parkinson, epilepsia ou ansiedade, por exemplo. Laboratórios como o Prati, Donaduzzi, em parceria com a Universidade de São Paulo e a Farmácia da UFRJ, desenvolvem modalidades sintéticas do canabidiol, que dispensem o plantio do cânhamo ou maconha.

A regra para o registro de medicamentos prevê a realização de pesquisas clínicas que sejam capazes de comprovar a eficácia desses produtos, além de outros requisitos para o seu enquadramento como medicamento. O atual estágio técnico-científico em que se encontram os produtos à base de Cannabis no mundo não é suficiente para a sua aprovação como medicamento. Desta forma, o uso desses produtos será indicado pelo médico assistente nos casos em que forem esgotadas outras opções terapêuticas disponíveis no país. A criação desta categoria e a aprovação de novos produtos irá permitir que os pacientes no Brasil tenham acesso a tratamento com derivados de Cannabis.

As importações de produtos derivados de Cannabis, como o canabidiol, continuam autorizadas de acordo com a Resolução da Diretoria Colegiada (RDC) 335/2020. Para a solicitação dessa autorização é necessário acessar a página de serviços do Governo Federal e preencher o formulário eletrônico para solicitar autorização para importação excepcional de canabidiol.

O Instituto de Tecnologia em Fármacos (Farmanguinhos/Fiocruz) solicitou em 23 de março, junto à Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa), autorização sanitária de produto à base de canabidiol, que se encontra em testes clínicos para tratamento de epilepsia refratária. A medida administrativa visa garantir que o Instituto esteja apto, do ponto de vista regulatório, a fornecer o produto no futuro. Desta forma, caso ele tenha seu uso aprovado pela Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no SUS (Conitec) e seja incorporado ao Sistema Único de Saúde (SUS), a Fiocruz poderá atender a possíveis demandas do Ministério da Saúde.

A iniciativa é resultado de uma cooperação, assinada em 23/10/2020 com a empresa nacional Prati-Donaduzzi, para transferência de tecnologia. O objetivo do acordo é permitir a disponibilidade de um medicamento que possa atender, de forma segura e adequada à legislação vigente, ao interesse público envolvido nas demandas do Sistema Único de Saúde (SUS) correspondentes ao produto de cannabis para a unidade da Fiocruz.

O pedido foi submetido à Anvisa em 23/3/2021 e, após a análise inicial da documentação e das informações complementares solicitadas à Fiocruz, o Canabidiol Farmanguinhos 200 mg/mL foi aprovado. A Agência levou 35 dias para avaliar e autorizar o produto. Por se tratar de um laboratório público, Farmanguinhos não comercializa seus produtos, mas os fornece ao Ministério da Saúde e órgãos públicos da saúde. É importante destacar que a indicação e a forma de uso dos produtos à base de Cannabis são de responsabilidade do médico assistente e os pacientes devem ser devidamente informados sobre o uso desses produtos.

CFM admite uso compassivo do canabidiol, em doenças como epilepsia refratária

Em 2014, o Conselho Federal de Medicina divulgou uma resolução admitindo o uso compassivo do canabidiol, diante da ausência de efeitos adversos graves, e , por outro lado, da constatação de um grande número de casos de epilepsia refratária a outros tratamentos. A redução das convulsões e perda de consciência foi obtida com as subtâncias à base de cannabis com uma frequência bem maior que a de outros medicamentos, com ganho de qualidade de vida para os doentes crônicos. Abaixo, os principais trechos do parecer dos relatores:

"O uso repetido do CBD, diferente do que ocorre com o THC (?9-tetra-hidrocanabinol), não produziu tolerância de seus efeitos, nem qualquer sinal de dependência ou abstinência em testes com camundongos (Hayakawa et al., 2007). Ao lado desse perfil favorável de efeitos adversos, nos últimos 40 anos vêm sendo acumuladas evidências experimentais que apontam o CBD como uma substância com um amplo espectro de ações farmacológicas.

Muitas dessas ações têm um potencial interesse terapêutico em diversos quadros nosológicos, entre eles: a epilepsia, a esquizofrenia, a doença de Parkinson, a doença de Alzheimer, isquemias, diabetes, náuseas, câncer, como analgésico e imunossupressor, em distúrbios de ansiedade, do sono e do movimento, (para revisão ver Zuardi, 2008; Izzo et al., 2009). As evidências de eficácia foram observadas em diferentes níveis, do pré-clínico em animais aos ensaios clínicos em pacientes, dependendo da cada doença estudada. Para as epilepsias refratárias da criança e do adolescente, existem evidências em todos os níveis, até os ensaios clínicos controlados e duplo-cegos, todavia, com número restrito de pacientes.

A epilepsia é um distúrbio cerebral que acomete em torno de 1% da população mundial (Schmidt, et al., 2012), prejudicando gravemente a qualidade de vida (Devinsky et al., 1995) e podendo provocar danos cerebrais, especialmente no período de desenvolvimento (Berg et al., 2012). Dentre os pacientes refratários a tratamento se encontra um grupo específico, correspondente às epilepsias da infância e da adolescência refratárias aos tratamentos convencionais, tais como as encontradas nas Síndromes de Dravet, Doose e Lennox-Gastaut.

Na definição proposta pela International League Against Epilepsy, as epilepsias resistentes a tratamento são aquelas em que ocorre falha de resposta a adequado ensaio clinico com dois anticonvulsivantes tolerados e apropriadamente usados (seja como monoterapia ou em combinação) para alcançar remissão de crises de modo sustentado (Fisher RS et al. A practical clinical definition of epilepsy, Epilepsia 2014; 55:475-482).

A questão da definição de refratariedade aos tratamentos disponíveis tem sido muito discutida e despertado grande interesse para a tomada de decisão quanto à indicação de cirurgias ablativas que, por sua natureza, são irreversíveis. Nesse contexto, de acordo com Eliana Garzon, para se considerar um paciente com epilepsia intratavel de forma medicamentosa, o controle satisfatorio das crises na?o poderia ser obtido com nenhuma das drogas anti-epilépticas (DAE), usadas isoladamente ou em combinac?a?o, ate doses ou niveis subtoxicos.

Sendo assim, a intratabilidade e um conceito relativo que deve ser baseado na probabilidade de que o controle das crises na?o ocorrera com outras drogas, uma vez que na?o se obteve controle satisfatorio com algumas das DAE previamente usadas. Estudos em adultos e crianças sugerem que a probabilidade de remissão completa de crises não adequadamente controladas, após o uso de duas ou três DAE consideradas potencialmente eficazes, é de 5% a 10%.

Apesar de um grande número de drogas antiepilépticas, existe um consenso de que não ocorreram progressos substanciais no controle de crises epilépticas nos últimos 40 – 50 anos, desde a introdução da carbamazepina e do valproato (Löscher & Schmidt, 2011; Beyenburg et al., 2010). Nos últimos 30 anos foram introduzidas mais de 15 drogas antiepilépticas, de terceira geração, mas, ainda assim, 20 a 30 % dos pacientes com epilepsia não têm suas crises controladas por medicações (Sillanpää et al., 2006; Brodie et al., 2012).

Muitos desses pacientes têm indicação de neurocirurgia, que varia desde a retirada de parte de um lobo cerebral até completa hemisferectomia, na tentativa de controle das crises. Entretanto, muitos dos pacientes resistentes ao tratamento antiepiléptico também não preenchem os critérios clínicos para a indicação de cirurgia, e diversos dos pacientes operados não remitem completamente das crises.

Diante desse quadro fica clara a importância do desenvolvimento de novos tratamentos para a epilepsia, com drogas efetivas nos casos resistentes aos tratamentos disponíveis, que apresentem menos efeitos adversos e que modifiquem a história natural da doença, protegendo dos danos cerebrais causados pela doença (Löscher et al., 2013).

O efeito antiepiléptico foi um dos primeiros efeitos farmacológicos do CBD, descrito em roedores por um grupo de pesquisadores brasileiros, no início dos anos 1970 (Carlini et al., 1973; Isquierdo et al., 1973). Até o momento, o CBD foi testado em 16 modelos de convulsões em animais, com resultados indicativos de efeito terapêutico em 15 deles (Isquierdo et al., 1973; Carlini et al., 1973; Turkanis et al., 1974; Consroe & Wolkin, 1977; Consroe et al., 1982; Jones et al., 2010; Jones et al., 2012; Shirazi-zand et al, 2013).

O primeiro estudo prospectivo, duplo cego, controlado por placebo, foi realizado com 15 pacientes portadores de epilepsia de lobo temporal, com crises convulsivas secundariamente generalizadas, resistentes aos tratamentos habituais. Neste estudo, o CBD (200 a 300 mg/dia) ou placebo, foi adicionado à medicação que os pacientes vinham utilizando, por um período de até 18 semanas.

Quatro dos oito pacientes tratados com CBD evidenciaram melhora significativa da sua condição, mantendo-se praticamente isentos de crises na maior parte do estudo. Outros três pacientes, em tratamento com CBD, apresentaram melhora parcial em sua condição clínica e apenas um dos oito pacientes não mostrou melhora. Além disso, três pacientes tratados com CDB mostraram melhora no eletroencefalograma (EEG). Entre os pacientes que receberam o placebo, apenas um melhorou, enquanto sete permaneceram inalterados. O CBD foi bem tolerado por todos os participantes (Cunha et al., 1980).

Depois dessa publicação, passaram-se mais de 30 anos, sem que outros estudos fossem publicados, a não ser dois resumos com informações incompletas.

Em 2013, foi publicado um estudo retrospectivo, com a aplicação de um questionário a 19 pais de crianças com epilepsia resistente aos tratamentos habituais e que estavam sendo tratadas com um extrato de Cannabis, rico em CBD. Este estudo relatou que 83% deles relataram redução no número de crises (Porter & Jacobson, 2013).

Um ensaio clínico aberto e prospectivo, do CBD em crianças e adultos jovens com crises convulsivas resistentes ao tratamento, vem sendo realizado, desde o final de 2013, no Centro Médico Langone da Universidade de Nova York e na Universidade da Califórnia em São Francisco. Foi divulgada uma análise parcial deste estudo, com 27 pacientes, que completaram pelo menos 12 semanas de tratamento. Desses pacientes, o diagnóstico mais frequente foi síndrome de Dravet (n=9).

Os demais pacientes compreendem uma gama de epilepsias resistentes. Os pacientes eram predominantemente crianças com uma idade média de 10,5 anos. Todos os pacientes que participaram desse estudo foram observados por quatro semanas com a medicação que vinham fazendo uso, em média 2,7 medicações antiepilépticas (linha de base). Após esse período, passaram a receber o CBD (5 a 20 mg/kg/dia) durante pelo menos 12 semanas, em adição à medicação que recebiam na linha de base. A porcentagem de redução de crises na 12ª semana foi comparada com as quatro semanas da linha de base.

A redução média da frequência de crises em relação a frequência das crises da linha de base foi de 44%. Uma redução de pelo menos 70% de crises foi obtida em 41% de sujeitos e 15% de todos os pacientes ficaram livres de crises. Para os nove pacientes com Síndrome de Dravet a redução média de crises foi de 52% (GW Pharmaceuticals, 2014).

Os dados de efeitos adversos do CBD, nesse estudo aberto, foram obtidos de 62 crianças (27 com pelo menos 12 semanas de tratamento e as demais com um tempo menor do que 12 semanas). Nenhum paciente foi retirado do estudo por efeito adverso. Também, nenhum dos eventos graves pôde ser associado ao uso do CBD em análise realizada por investigadores independentes. Os efeitos adversos foram todos de intensidade leve ou moderada e os mais comuns (>10%) foram: sonolência (40%), fadiga (26%), diarréia (16%), diminuição do apetite (11%), aumento do apetite (10%) (GW Pharmaceuticals, 2014).

Como observado anteriormente, os estudos existentes realizados em humanos envolvem número limitado de participantes de pesquisa, não sendo suficientes para comprovar sua segurança e efetividade.

Em 2013 uma droga, que contem o CBD como seu ingrediente ativo recebeu a designação de Droga Órfã (DO) pelo FDA para o tratamento da síndrome de Dravet - uma forma rara e grave de epilepsia infantil resistente a drogas. Sete estudos de acesso expandido foram concedidos pelo FDA, dos EUA, para o tratamento com esta droga (Epidiolex) em crianças que sofrem de síndromes epilépticas intratáveis.

Atualmente, as conclusões disponíveis para a utilização do CBD permite inferir que: (1) somente as formulações farmacêuticas de CBD que possam satisfazer as exigências de produção e purificação, com padronização e controle de qualidade seriam adequadas para a administração em crianças; (2) estudos controlados com placebo devem ser realizados com urgência, a fim de fornecer evidências robustas a cerca da segurança e eficácia do CBD.

Desta forma, o uso do CBD fora do escopo experimental e compassivo somente poderá ser autorizado frente a dados científicos obtidos dentro das normas internacionais de estudos clínicos que venham a demonstrar de forma definitiva a segurança, efetividade e aplicabilidade clínica.

No entanto, é necessário definir parâmetros para uso compassivo do canabidiol para tratamento da epilepsia da criança e do adolescente refratários aos tratamentos convencionais de maneira que o uso da medicação seja o mais seguro possível e permita o acompanhamento dos doentes.

Por todo o exposto fez-se necessário à elaboração desta Resolução pelo Conselho Federal de Medicina visando normatizar o uso compassivo do CBD para casos refratários de epilepsia e esquizofrenia, justificando esta classificação pelo fato de que os poucos estudos existentes referem-se mais a estas duas doenças," conclui o documento.